Cinquant'anni dalla determinazione della struttura degli anticorpi

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Sono trascorsi 50 anni da quando nel maggio del 1969 apparve su PNAS l’articolo di Gerald Maurice Edelman intitolato: La struttura covalente di una intera molecola immunoglobulinica gG (http://www.jimmunol.org/content/jimmunol/173/9/5335.full.pdf). Possiamo considerare quell’articolo, in quella data, il passaggio dalla preistoria alla storia dell’Immunologia molecolare.

Tre anni dopo, nel 1972, il premio Nobel per la medicina fu assegnato alla coppia Edelman, Porter “per le loro scoperte sulla struttura chimica degli anticorpi”.  Nella motivazione dell’assegnazione del premio, la Karolinska Institutet scriveva: “L'impatto delle scoperte di Edelman e Porter è spiegato dal fatto che esse hanno fornito un quadro chiaro della struttura e delle modalità di azione di un gruppo di molecole biologiche particolarmente importanti. Con ciò hanno gettato solide basi per un avanzamento delle ricerche immunologiche in precedenza largamente insufficienti. Le loro scoperte rappresentano chiaramente una svolta che ha immediatamente stimolato una fervente attività di ricerca in tutto il mondo, in tutti i campi della scienza immunologica, producendo risultati di valore pratico per la diagnostica clinica e la terapia”.

L’articolo nella sua semplicità costituisce l’epilogo di un decennio di ricerche condotte dall’inglese Rodney Robert Porter, Alfred Nisonoff, Claude Bennett oltre allo stesso Edelman per svelare il paradosso della molecola anticorpale, estremamente eterogenea nella sua capacità di riconoscere antigeni diversi, ma estremamente omogenea strutturalmente. Dieci anni prima Frank Macfarlane Burnett aveva concepito la teoria della selezione clonale che costituì un valido supporto alla comprensione della variabilità anticorpale.

Nell’articolo citato, lungo solo sette pagine (con la maggior parte dello spazio occupato da 5 grandi figure) venivano sequenziate due proteine mielomatose, denominata Eu e He dalle iniziali dei pazienti. Da tener presente che negli anni ’60, a livello tecnico, il sequenziamento proteico comportava ancora notevoli difficoltà a causa della relativamente grande quantità ed elevatissima purezza di materiale necessaria, di tagli enzimatici e chimici estremamente precisi, di eventuale sblocco degli aminici terminali, di numerosi steps di degradazione progressiva di Edman con feniltioisocianato. Di nessuna proteina delle dimensioni di Eu era stata precedentemente tentata la determinazione della sequenza amino-acidica. Inoltre, all’interno della molecola erano state determinate le posizioni di tutti i legami disolfuri che mantengono unite le quattro catene polipeptidiche costituenti la molecola stessa e così la sua architettura complessiva veniva completamente chiarita.

L’articolo inoltre, confrontando Eu, He ed altre sequenze anticorpali parziali precedentemente ottenute, definiva che la diversità sequenziale era confinata esclusivamente nella regione aminico-terminale (V) delle catene, presumibilmente codificate da segmenti genici variabili. Il resto della sequenza amminoacidica mostrava regioni ripetute, con segnali indicanti strutture tridimensionali specifiche.

Nei decenni successivi, non solo aumentarono le sequenze prodotte, ma molte caratteristiche strutturali furono definite nei particolari in modo da chiarire lo svolgimento delle attività funzionali della molecola. Ora anticorpi monoclonali di conosciuta specificità sono largamente usati in diagnostica ed anche in terapia. L’immagine ad Y della molecola è entrata nei libri scolastici e nei logo di aziende farmaceutiche e centri di analisi, ma quella immagine è comunque basata sulla Fig.1 del lavoro di Edelman di 50 anni fa.

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