Una particolare popolazione di cellule immunitarie del cervello potrebbe svolgere un ruolo protettivo contro la progressione dell’Alzheimer. Con l’avanzare della malattia, infatti, queste cellule aumentano e sembrano diventare più efficienti nel riconoscere, inglobare e rimuovere materiale potenzialmente dannoso. A individuarle è il più ampio studio mai realizzato sulle cellule immunitarie cerebrali, condotto da Donghoon Lee, professore di Genetica e Scienze genomiche e Psichiatria, e Panos Roussos, professore di Psichiatria traslazionale presso la Icahn School of Medicine at Mount Sinai. I risultati sono stati pubblicati su Nature Genetics.
I ricercatori hanno analizzato oltre 830.000 cellule immunitarie di origine mieloide, prelevate dalla corteccia prefrontale di 1.607 donatori di età diverse e caratterizzati da differenti livelli di alterazioni patologiche associate all’Alzheimer. L’analisi ha permesso di identificare un circuito molecolare, basato sulle proteine TREM2, MITF e GPNMB, che sembra indispensabile per mantenere il comportamento protettivo di queste cellule della microglia. Un meccanismo che potrebbe aprire la strada all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici.
Alzheimer, il ruolo del sistema immunitario cerebrale
Negli ultimi anni le cellule immunitarie del cervello sono diventate sempre più centrali nello studio dell’Alzheimer. Rimaneva però da chiarire come le diverse popolazioni cellulari si modificassero con l’invecchiamento e, soprattutto, durante la progressione della malattia.
Per rispondere a questa domanda, il gruppo di Mount Sinai ha studiato le cellule immunitarie di origine mieloide presenti nel cervello, comprese le microglia, le principali cellule immunitarie residenti nel sistema nervoso centrale, e i macrofagi perivascolari, coinvolti nella regolazione delle risposte immunitarie cerebrali.
L’analisi ha individuato sei grandi classi, suddivise complessivamente in 13 diversi sottotipi di cellule mieloidi. I ricercatori hanno quindi ricostruito come queste popolazioni cambino nel corso della vita e in relazione alla progressione dell’Alzheimer.
Tra i risultati più interessanti è emerso un particolare sottotipo di microglia associato alla malattia. La sua presenza aumenta progressivamente con l’aggravarsi dell’Alzheimer, ma il suo comportamento sembra essere tutt’altro che dannoso. Al contrario, queste cellule mostrano caratteristiche compatibili con una funzione di difesa del tessuto cerebrale.
Una possibile barriera naturale contro i danni
Gli esperimenti condotti su tessuti umani e modelli animali hanno indicato che l’attività protettiva di questa popolazione cellulare dipende dalla segnalazione attraverso la proteina TREM2. Il corretto funzionamento di questo meccanismo sembra quindi fondamentale per mantenere la microglia nello stato associato alla protezione del cervello.
La scoperta potrebbe inoltre contribuire a spiegare il legame tra alcuni fattori genetici e il rischio di sviluppare l’Alzheimer. Tra i geni coinvolti figurano TREM2 e APOE, entrambi già noti per avere un ruolo nella predisposizione alla malattia.
Il nuovo atlante delle cellule immunitarie cerebrali permette così di mettere in relazione la genetica dell’Alzheimer con i cambiamenti che interessano le popolazioni cellulari del cervello nel corso dell’invecchiamento e della malattia.
“Il nostro studio fornisce il quadro più chiaro finora di come le cellule immunitarie del cervello si adattino durante l’invecchiamento e la malattia di Alzheimer”, ha spiegato Lee. L’identificazione delle cellule che sembrano esercitare una funzione protettiva e dei segnali molecolari dai quali dipendono, ha aggiunto, permette di individuare potenziali nuovi bersagli per terapie mirate a rallentare la progressione della malattia.
Dalle placche di amiloide alle difese del cervello
I risultati suggeriscono una possibile strategia terapeutica complementare a quelle attualmente concentrate soprattutto sulle placche di amiloide. L’obiettivo futuro potrebbe infatti non essere soltanto quello di ridurre i depositi proteici associati all’Alzheimer, ma anche di rafforzare i meccanismi naturali con cui il sistema immunitario del cervello cerca di contrastare la malattia.
In questo scenario, la via molecolare TREM2-MITF-GPNMB rappresenta un possibile bersaglio da approfondire. Lo studio, tuttavia, non dimostra ancora che modificare questo circuito possa rallentare l’Alzheimer nelle persone. I risultati mostrano piuttosto che questo meccanismo è necessario per sostenere lo stato protettivo osservato nelle microglia analizzate e nei modelli sperimentali.
Saranno quindi necessari ulteriori studi per capire se questa scoperta potrà tradursi in una terapia. L’atlante realizzato dai ricercatori rappresenta però una nuova mappa di riferimento per comprendere non solo quali cellule immunitarie siano presenti nel cervello durante l’Alzheimer, ma anche quali possano contribuire a difenderlo e attraverso quali meccanismi riescano a farlo.
Foto di SHVETS production: https://www.pexels.com/it-it/foto/mani-ricordi-tenendo-vecchie-foto-7545239/
